1.中脑边缘多巴胺通路结构#

如上图，该通路主要涉及三个脑区，分别是腹侧被盖区（Ventral Tegmental Area, VTA）、伏隔核（Nucleus Accumbens, NAc）和前额叶皮层（Prefrontal Cortex, PFC）。

腹侧被盖区（VTA）位于中脑，可以看作是这条通路的“起点”或“多巴胺工厂”。这里聚集着大量的多巴胺能神经元（产生和释放神经递质多巴胺的神经细胞）。当VTA被激活时，它就会向通路下游的区域释放多巴胺。伏隔核（NAc）则位于大脑前部的基底神经节，是VTA投射的主要目标之一，也是奖赏回路的“核心枢纽”或“快感体验区”。伏隔核接收来自VTA的多巴胺信号，并在整合来自其他脑区（如杏仁核-处理情绪，海马体-处理记忆）的信息后，在产生愉悦感、驱动动机（“想要”去做某事）和强化学习（记住哪些行为能带来好结果）中扮演着至关重要的角色。

最后就是我们的前额叶皮层（PFC），它位于大脑的最前端，是我们的“决策中心”和“执行控制官”。它接收来自VTA和NAc的信息，并参与更高级的认知功能，如规划、决策、冲动控制以及赋予奖赏信息更复杂的意义。PFC帮助我们将奖赏感受与具体的目标和行为联系起来，评估行为的长期后果。

除了这三个核心结构，杏仁核（Amygdala）和海马体（Hippocampus）等也与奖赏通路紧密相连，分别负责将奖赏与情绪和记忆联系起来，使得奖赏体验更加丰富和持久。

2.多巴胺（Dopamine, DA）：远不止“快乐分子”#

长期以来，多巴胺被通俗地称为“快乐分子”。虽然多巴胺的释放确实与愉悦感受有关，但现代神经科学的研究表明，它的作用远比这复杂和深刻。与其说多巴胺直接制造快乐（“喜欢”，liking），不如说它更像是一个“动机”和“显著性”信号：

• 驱动动机（Motivation）：多巴胺激发我们去追求目标的“渴望”或“想要”（wanting）。它告诉我们：“嘿，这个东西很重要，值得你付出努力去得到它！”
• 标记显著性（Salience）：当环境中出现意想不到的、或者比预期更好的奖赏（或与奖赏相关的线索）时，多巴胺会飙升，仿佛给这个刺激贴上了一个“高亮”标签，使其在众多信息中脱颖而出，引起我们的注意。
• 强化学习（Reinforcement Learning）：多巴胺帮助我们学习和巩固那些能够带来奖赏的行为。当一个行为导致了多巴胺的释放，大脑就会倾向于重复这个行为。这是一种强大的学习机制。

3.自然奖赏如何激活这条通路？#

想象一下：当你饥肠辘辘时吃到美味佳肴，口干舌燥时饮下清泉，或者完成一项挑战获得认可与赞美时，这些自然奖赏会有效地激活VTA的多巴胺神经元。随后，多巴胺被释放到伏隔核（NAc） 及前额叶皮层（PFC） 等区域。 在NAc，多巴胺的增加不仅带来了愉悦感，还强化了与获取食物、水或认可相关的行为模式和环境线索（比如你记住是哪家餐厅的菜特别好吃，或者完成哪种任务会得到表扬）。这种强化作用极大地增加了我们未来在类似情境下再次寻求这些奖赏的可能性。同时，信息传递到PFC，帮助我们思考：“嗯，这种感觉真不错，下次我还想体验。我该如何计划才能再次获得呢？”

这个由自然奖赏驱动的多巴胺通路活动，是一个完全正常且对生存至关重要的生物学过程。它确保我们积极从事那些有利于个体生存和繁衍的活动（如进食、饮水、社交、学习）。理解了这个天然的奖赏系统，我们就能更好地理解，为什么某些药物能够如此轻易地“入侵”并“操控”它，从而产生强大的效果和潜在的危害。接下来，我们将看看可卡因是如何通过“劫持”这条通路来发挥作用的。

4.药物成瘾的机理综述#

中脑边缘多巴胺系统在药物成瘾的神经生物学机制中占据核心地位，受到广泛关注。急性给药后，绝大多数成瘾药物都能激活MLDS。该系统不仅是成瘾药物产生奖赏 、强化等共同效应的基础，也是形成条件性信号关联（Cue Association）、诱导渴求（Craving） 和觅药行为（Drug-Seeking Behavior） 的关键神经基础。

成瘾药物普遍具有一个关键的共同特性：它们都能引起大脑伏隔核区域多巴胺（Dopamine, DA）神经元末梢释放的DA增加，从而引发药物的奖赏效应。然而，不同药物增加DA释放的起始机制各不相同：

• 直接激活：例如，海洛因（通过作用于阿片受体间接影响，但原文简化为“直接激活”）和尼古丁可以直接激活DA能神经元，促进DA的释放。
• 间接去抑制：
  • 吗啡：并非直接作用于DA能神经元，而是通过激动GABA能中间神经元上的阿片受体，抑制这些抑制性中间神经元的活动。这解除了GABA神经元对DA神经元的紧张性抑制，从而使得DA释放增加。
  • 酒精和苯环己哌啶（Phencyclidine, PCP）：可能通过拮抗NMDA受体等机制，导致DA神经元发生脱抑制性释放，进而增加DA水平。
• 阻断再摄取：苯丙胺类药物（Amphetamines） 和可卡因（Cocaine） 则通过阻断多巴胺转运体（DAT） 对突触间隙中DA的回收（再摄取），导致突触间隙DA含量急剧升高。

这种由药物强制引发的、远超自然奖赏水平的DA急剧增加，最终作用于突触后膜的DA受体，介导了强烈的奖赏效应。这种强大的奖赏效应被认为是 “心瘾” （即强烈的心理渴求）形成、维持、复发以及强迫性觅药行为产生的神经生物学基础。因此，从理论上讲，抑制药物诱导的DA释放增加，或阻断DA与其受体的结合及其下游效应，均可能抑制奖赏效应的形成，从而达到预防药物成瘾的目的。

然而，成瘾药物在促进DA释放、产生奖赏效应的同时，往往对DA能神经元本身也具有毒性作用。部分研究在对海洛因成瘾大鼠VTA和NAc区域DA能神经元超微结构的研究中发现，海洛因成瘾及复吸可导致DA神经元发生变性和凋亡，且复吸次数越多，脑损伤越大。另有许多研究证明，长期使用成瘾药物均会导致DA神经元受到一定程度的损害，尽管在戒断一段时间后其形态功能可能才慢慢恢复。

基于成瘾药物对DA神经元的损害，保护DA神经元免受损伤被认为是在预防和治疗药物成瘾方面具有重要意义的策略。目前，一些具有预防和治疗成瘾作用的中药或天然药物显示出DA神经元保护作用。例如，经Cedemex（一种治疗成瘾的草药制剂）治疗后，吗啡依赖大鼠的海马（Hippocampus）、VTA以及下丘脑（Hypothalamus）神经元的凋亡较对照组明显减少，说明Cedemex可通过明显抑制神经元的凋亡起到保护作用。

1.机制解释#

在正常情况下，当一个神经冲动到达VTA多巴胺神经元的末梢时，多巴胺被释放到其与伏隔核（NAc）神经元之间的突触间隙中。多巴胺与突触后膜上的多巴胺受体结合，传递信号。为了精确控制信号的强度和持续时间，突触前膜上的DAT会像一个“回收泵”一样，迅速将突触间隙中多余的多巴胺重新泵回突触前神经元内，以便储存和再利用。这个过程有效地终止了多巴胺信号。

那么，如果我们摄入了可卡因，此时的可卡因分子就能够高亲和力地结合并阻断DAT，“回收泵”的入口被可卡因堵住了。结果就是，多巴胺一旦被释放到突触间隙，就无法被有效清除。由于再摄取受阻，突触间隙中的多巴胺浓度会急剧、大量地升高，其水平远超自然奖赏（如食物或性）所能引发的生理范围。这种异常高的多巴胺水平，尤其是在奖赏通路的核心区域——伏隔核（NAc）——会过度刺激突触后神经元上的多巴胺受体，产生了多巴胺“洪水”。

这种突触间隙多巴胺的“洪水”直接导致了可卡因使用者体验到的强烈欣快感（intense euphoria）、精力极度充沛（boundless energy）、自信心爆棚（inflated self-esteem）、思维敏捷（感觉上）、以及食欲和睡眠需求的降低。同时，可卡因对去甲肾上腺素转运体（NET）和血清素转运体（SERT）的抑制，也分别贡献了其提高警觉性、心率血压升高（NE效应）以及一些情绪调节（5-HT效应）的作用。

• 可卡因通过作用于大脑边缘系统(包括腹侧被盖区(VTA)和伏隔核(NAc)等愉悦与奖赏中枢、杏仁核和海⻢体等记忆中枢、以及负责决策与抑制的额叶皮层)，短期内引发欣快感，⻓期则导致成瘾。
• 可卡因导致神经递质多巴胺在VTA与NAc细胞交界处积聚，触发愉悦感及NAc细胞活动，使大脑对后续用药更加敏感。这些活动包括：增加转录因子(如ΔFosB)的生成、改变基因活性、影响多种蛋白质的合成、以及促进新树突和树突棘的生⻓。

2.成瘾机制#

一般来说，科学研究认为吸食可卡因会导致伏隔核（NAc）神经细胞物理结构的重塑，这种变化在末次接触可卡因后可持续数月甚至更久。长期接触可卡因会促使这些细胞的树突延伸并萌发新分支（Nestler, 2001; Robinson and Berridge, 2001）。树突是从神经元胞体延伸出的分支状纤维，负责接收其他神经细胞的传入信号。如同更大的天线能接收更多无线电波，理论上伏隔核中更多的树突分支将收集更多来自海马体、杏仁核及前额叶皮层等脑区的神经信号。这将强化这些脑区对伏隔核的影响，进而驱动与成瘾相关的某些极持久行为改变。例如当药物相关记忆被触发（如看到吸毒用具）时，来自海马体和杏仁核的增强输入可能引发强烈渴求感。

正是这种直接、强效地增加NAc多巴胺水平的能力，使得可卡因能够强力“劫持”奖赏通路。大脑将这种由药物引起的、远超自然的强烈奖赏信号错误地解读为极度重要和值得追求的事件。我们人类大脑学好的很困难，但坏的一学便知。当通过吸入（如快克可卡因）或静脉注射等快速进入大脑的方式使用时，可卡因能在几秒到几分钟内达到峰值效应，带来极为强烈的冲击感。但其作用也相对短暂，因为药物会被身体代谢清除。这种快速起效和快速消退的药代动力学特征，极易诱发反复使用的“渴求”和“连吸”行为。由此，每次使用可卡因，都在强力地强化药物使用行为本身。大脑迅速建立起药物与极端快感的联结，使得与药物相关的线索（人、地点、物品）都变得极具诱惑力，驱动强迫性的觅药和用药行为，即成瘾。

临床研究表明可卡因或兴奋剂滥用引起持续的神经和精神损伤，并可能引起神经元变性。包括多部位或全皮层缺血、出血、梗死、眼神经病、皮层萎缩、识别损伤、情绪和运动障碍。表现为认知能力及动机缺陷、视力损伤、行为去抑制、注意缺陷、情绪不稳、抑郁、缺乏快感和持续的运动障碍等。

1. 阿片类药物（Opioids）：解除“刹车”的欣快感#

• 代表物质： 吗啡（Morphine）、海洛因（Heroin）、芬太尼（Fentanyl）、羟考酮（Oxycodone）等。
• 作用机制： 阿片类药物主要通过激动大脑中的阿片受体（特别是μ-阿片受体）发挥作用。在奖赏通路的核心区域VTA，存在着一些抑制性的GABA能中间神经元，它们像“刹车”一样，平时会对多巴胺神经元产生一定的抑制作用。阿片类药物能够抑制这些GABA能神经元的活动。当“刹车”被抑制后，VTA的多巴胺神经元就脱去了束缚，变得更加活跃，从而向伏隔核（NAc）释放更多的多巴胺。
• 效果与结果： 这种多巴胺的增加，加上阿片类药物在其他脑区（如负责疼痛感知和情绪的区域）的作用，共同产生了强烈的欣快感、镇痛效果和深度放松感。正是这种强大的奖赏效应和解除抑制的机制，使得阿片类药物具有极高的成瘾潜力。

2. 酒精（Alcohol / Ethanol）：多系统干扰的复杂效应#

• 代表物质： 乙醇（各种酒类饮品中的主要活性成分）。
• 作用机制： 酒精的作用机制非常复杂，它并非作用于单一类型的受体，而是广泛影响多个神经递质系统：
  • 增强GABA作用： 酒精能增强GABA<0xE2><0x82><0x90>受体的功能，增加抑制性神经传递，这导致了酒精的镇静、抗焦虑和肌肉松弛效果。
  • 抑制谷氨酸作用： 酒精会抑制NMDA受体（一种主要的兴奋性谷氨酸受体）的功能，干扰学习、记忆和神经可塑性。
  • 影响多巴胺： 关键在于，酒精同样能增加伏隔核（NAc）中多巴胺的释放。其具体机制仍在研究中，但可能涉及对VTA多巴胺神经元的直接或间接刺激（可能通过减少GABA的抑制或影响其他调控通路），以及促进内源性阿片肽（如内啡肽）的释放，后者也能间接促进多巴胺释放并带来愉悦感。
• 效果与结果： 酒精初期可能带来放松、社交意愿增强和轻度欣快感（部分归因于多巴胺的增加和GABA的抑制解除效应），但随着剂量增加，其抑制性作用会逐渐占据主导。其对奖赏通路的影响，是酒精依赖形成的重要因素之一。

3. 尼古丁（Nicotine）：直接“点火”多巴胺神经元#

• 代表物质： 烟草制品中的主要精神活性成分。
• 作用机制： 尼古丁的结构与神经递质乙酰胆碱（Acetylcholine, ACh）相似，它能直接激动位于VTA多巴胺神经元上的烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）。想象一下，尼古丁就像一把钥匙，直接插入并“点火”了这些多巴胺神经元的引擎，导致它们更频繁地发放冲动，并向伏隔核（NAc）释放更多的多巴胺。此外，尼古丁还会影响其他神经递质（如谷氨酸、GABA）的释放，进一步调节多巴胺系统的活动和整体的神经兴奋性。
• 效果与结果： 多巴胺的快速释放带来了短暂的愉悦感、警觉性提高和注意力集中。尼古丁作用迅速，但代谢也快，这种药代动力学特点加上其直接刺激多巴胺释放的能力，使其极易成瘾，导致使用者难以戒断。

1.耐受：效果递减的适应#

耐受 是指身体对药物反复使用的适应性反应，导致药物效果随时间推移而减弱，需要增加剂量才能达到最初的效果。人的大脑不会总是被药物带来的多巴胺“洪水”淹没，它会试图通过各种方式来“关小水龙头”或“降低接收器的灵敏度”，以减轻这种过度的刺激。

在神经元水平，大脑可能会减少目标受体（如多巴胺受体）的数量（受体下调），或者降低现有受体对神经递质的反应敏感性（受体脱敏）。这就好比接收快乐信号的‘天线’变少了或不灵敏了，原来剂量的药物再也无法产生同样强度的信号。此外，身体也可能学会更快地代谢和清除药物（代谢耐受），缩短其作用时间。这些因素共同导致了耐受性的产生，使用者为了追求最初的快感或效果，往往被迫不断增加药物剂量，这无疑增加了药物过量和其他相关风险。

2.依赖#

随着耐受性的发展，身体逐渐适应了药物的持续存在，进入了一种新的生理平衡状态，这时便可能产生依赖。依赖是指身体必须依靠药物才能维持（看似）正常的生理功能，一旦停药或大幅减少剂量，就会出现一系列不适的症状，即戒断综合征（Withdrawal Syndrome）。

这本质上是身体适应性变化的反弹：之前为了对抗药物效应而进行的调整（如减少受体），在药物突然撤走后，导致内源性神经递质的作用相对不足或系统失衡，引发与药物急性效应通常相反的症状。例如，长期使用阿片类药物后停药可能出现剧烈疼痛、焦虑、失眠和腹泻；停用兴奋剂则可能导致极度疲劳、抑郁、快感缺乏和食欲亢进。需要强调的是，生理依赖本身并不等同于成瘾，即使是遵医嘱长期使用某些药物（如某些止痛药或抗抑郁药）也可能产生依赖，但只要规范管理，患者不一定会表现出成瘾行为。依赖更多反映的是一种生理适应状态，而戒断症状的存在是其关键标志。

3.成瘾#

最可怕的一集

成瘾则是一个更为复杂和严重的概念，它是一种慢性、复发性的脑部疾病，其核心特征是对药物使用的失控、强迫性的觅药行为，以及不顾负面后果（如健康受损、家庭破裂、法律问题）的持续用药。虽然耐受和依赖常常伴随成瘾出现，但成瘾的关键在于药物对大脑奖赏、动机、记忆和冲动控制环路的长期、深远的改变。药物反复、过度地刺激中脑边缘多巴胺通路，不仅暂时“劫持”了快乐感，更是在重塑大脑的连接（神经可塑性），使得与药物相关的记忆和线索变得异常强大和持久。

这种大脑结构的改变导致与药物相关的线索（人、事、物、情绪）变得异常显著，能轻易触发强烈的渴求（Craving），驱使个体不顾一切地寻求药物。同时，大脑前额叶皮层（负责决策、判断和冲动控制）的功能也可能受损，使得个体难以抑制用药冲动，难以评估长期后果，即使他们主观上可能想戒断。成瘾不仅仅是“意志力薄弱”的问题，而是大脑功能实实在在发生了病理性改变，导致个体失去了对药物使用的控制权。成瘾的复发性极强，即使在长期戒断后，压力、环境线索或偶然的再次接触都可能导致“旧病复发”，这正是成瘾作为一种慢性疾病治疗的难点所在，需要长期、综合的干预策略。