原理介绍#

简单来说，苯二氮䓬类药物通过增强大脑中一种主要的抑制性神经递质——γ-氨基丁酸（GABA）的作用，来产生镇静、抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛等效果。如地西泮（安定）、劳拉西泮、阿普唑仑等，是临床上广泛用于治疗焦虑、失眠、癫痫和肌肉痉挛等问题的药物。

我们大脑中有各种神经递质负责传递信号，有些是兴奋性的，让神经元更容易兴奋和放电；有些则是抑制性的，让神经元更难兴奋和放电。而γ-氨基丁酸（GABA） 是中枢神经系统中最重要、最普遍的抑制性神经递质。它帮助我们的大脑保持冷静和稳定，防止过度兴奋。

GABA是通过与特定的“停靠站”——GABA_A受体结合来发挥作用的。这个GABA_A受体本身就是一个控制氯离子（Cl⁻）进出神经细胞的通道门。当GABA分子成功“停靠”到受体上时，这扇门就会打开，允许带负电荷的氯离子流入神经元内部。氯离子的涌入使得神经元内部的负电性增强（这个过程称为超极化），从而使神经元变得更难被“点燃”（即产生兴奋性神经冲动）。这就是GABA发挥其抑制作用，让大脑“冷静”下来的基本方式。

而苯二氮䓬类药物的独特之处在于，它们并不直接模仿GABA去打开氯离子通道门。相反，它们是作用于GABA_A受体复合物上的另一个特定结合位点（苯二氮䓬结合位点）。当BZD分子结合到这个位点后，它会像一个“调节器”一样，改变GABA_A受体的状态。这种改变有两个主要效果：一是让受体对GABA更加“亲近”（增加亲和力）；二是更关键的，当GABA已经结合在受体上时，BZD的存在会显著增加氯离子通道打开的频率。这意味着，即使在正常的GABA水平下，只要有BZD的“助攻”，GABA的抑制信号就会被放大，更多的氯离子得以进入神经元，神经元的“刹车”效应因此被大大增强。

正是因为BZD能够有效增强大脑的整体抑制作用，减少神经元的放电，所以此类药物可以产生显著的抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥和肌肉松弛效果。然而，如同所有强效药物一样，苯二氮䓬类药物的使用也伴随着重要的注意事项。长期使用可能导致身体产生耐受性（需要更大剂量才能达到原效果）、生理依赖性（突然停药可能引发戒断症状）甚至成瘾的风险。常见的副作用包括嗜睡、头晕、协调能力下降和记忆力问题。此外，BZD与酒精、阿片类药物等其他中枢神经抑制剂合用会产生叠加效应，可能导致严重的呼吸抑制甚至危及生命。

常见药物:#

• 短效 (帮助入睡): 艾司唑仑 (Estazolam/舒乐安定), 三唑仑 (Triazolam/酣乐欣 - 管控严格), 咪达唑仑 (Midazolam - 主要用于麻醉前)
• 中效 (帮助入睡和维持睡眠): 劳拉西泮 (Lorazepam/安定文), 阿普唑仑 (Alprazolam/佳静安定 - 也常用于焦虑), 替马西泮 (Temazepam/利眠宁)
• 长效 (维持睡眠，但次日残留效应可能较明显): 地西泮 (Diazepam/安定), 氯硝西泮 (Clonazepam/氯硝安定 - 也常用于焦虑/癫痫)

药物特点： 起效快，效果肯定。但长期使用可能产生耐受性、依赖性，并可能影响日间认知功能，停药需逐渐减量。分为短效、中效、长效。

注意事项： 老年人、有呼吸系统疾病者慎用。避免与酒精或其他中枢神经抑制剂同服。

原理介绍#

非苯二氮䓬类镇静催眠药通常被称为 “Z-药物”（Z-drugs），因为它们的通用名常常以字母 “Z” 开头，例如唑吡坦 (Zolpidem)、扎来普隆 (Zaleplon) 和 艾司佐匹克隆 (Eszopiclone)。

与上文的苯二氮䓬类（BZDs）药物类似，Z-药物的主要作用也是增强大脑中抑制性神经递质GABA的功能，从而产生镇静催眠效果。它们作用的靶点同样是GABA_A受体复合物。然而，Z-药物与传统BZDs相比，关键的区别是受体亚型的选择性。GABA_A受体实际上是一个复杂的蛋白质结构，由不同的亚基（如α, β, γ）组合而成。不同的亚基组合决定了受体对不同药物的敏感性以及最终产生的生理效应。

GABA_A受体中的α1（Alpha-1）亚基与催眠和镇静作用密切相关，而α2和α3亚基更多地与抗焦虑作用相关，α5亚基则与认知和记忆功能有关。Z-药物在化学结构上虽然不同于苯二氮䓬类，但它们能够选择性地、高亲和力地结合到主要包含α1亚基的GABA_A受体上的苯二氮䓬结合位点（或其附近）。通过与这个位点结合，Z-药物同样能增加GABA介导的氯离子通道开放频率，增强GABA的抑制效应，促进神经元超极化，最终诱导睡眠。

由于Z-药物对α1亚基具有更高的选择性，理论上，它们能够更精确地靶向睡眠诱导机制，而相对较少地影响与抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥作用相关的其他α亚基（α2, α3, α5）。这意味着：

1. 主要作用是催眠： Z-药物最显著的效果是促进睡眠，因此它们主要被批准用于治疗失眠症。
2. 理论上副作用谱不同： 相较于非选择性的BZDs，Z-药物可能具有较少的抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用（尽管在高剂量下这些作用也可能出现）。同时，它们对睡眠结构（特别是慢波睡眠和REM睡眠）的影响可能也与BZDs有所不同。
3. 药代动力学特点： 许多Z-药物（如唑吡坦和扎来普隆）被设计成具有快速起效和较短的作用持续时间，旨在帮助患者快速入睡，并减少次日残留的镇静效应（“宿醉感”）。艾司佐匹克隆的作用时间相对较长，更适用于维持睡眠。

常见药物：#

• 唑吡坦 (Zolpidem/思诺思, Ambien)
• 佐匹克隆 (Zopiclone/忆梦返)
• 右佐匹克隆/艾司佐匹克隆 (Eszopiclone/Lunesta) - 佐匹克隆的右旋异构体，半衰期稍长
• 扎来普隆 (Zaleplon/Sonata) - 半衰期极短，主要用于入睡困难

风险：#

Z-药物仍然可能导致耐受性、生理依赖性、戒断症状（尤其是在长期使用或高剂量使用后突然停药）以及滥用的风险。常见的副作用包括头晕、头痛、嗜睡、口干、胃肠不适以及可能的次日认知功能损害。在特殊场景下，Z-药物与一些复杂的睡眠相关行为有关，如梦游、在睡眠状态下驾驶（睡眠驾驶）、进食、打电话等，患者醒来后对此完全没有记忆。这是美国FDA特别警示的一个严重风险。

与BZDs一样，Z-药物不能与酒精或其他中枢神经系统抑制剂（如阿片类药物）同时使用，否则会极大地增加过度镇静和呼吸抑制的风险。

原理介绍#

褪黑素受体激动剂是一类相对较新的镇静催眠药物，它们通过模拟人体内自然产生的褪黑素（Melatonin）的作用来调节睡眠-觉醒周期。代表性药物包括雷美替胺（Ramelteon）和他司美琼（Tasimelteon）。

与前两类药物（苯二氮䓬类和Z-药物）根本不同的是，褪黑素受体激动剂不作用于GABA系统。它们的核心机制是调节人体的生物钟（Circadian Rhythm），而不是产生广泛的中枢神经系统抑制。我们大脑的下丘脑视交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus, SCN）是人体的“主时钟”，负责调控昼夜节律。夜晚黑暗来临时，松果体会分泌褪黑素，褪黑素作用于SCN上的特定受体，向身体发出“夜晚已到，准备睡觉”的信号。

褪黑素主要通过激活两种G蛋白偶联受体来发挥作用：

1. MT1 受体： 激活MT1受体主要起到促进睡眠的作用，它能够抑制SCN的神经元活动，降低机体的觉醒水平。
2. MT2 受体： 激活MT2受体则更多地参与调节生物钟的相位（Phase-Shifting），帮助调整睡眠-觉醒周期与外界环境（如光暗周期）同步。

褪黑素受体激动剂（如雷美替胺）能够高选择性地结合并激活MT1和MT2受体，模拟内源性褪黑素的生理作用，通过激活MT1受体，帮助更快地进入睡眠状态；还可通过激活MT2受体，帮助调整紊乱的生物钟，使其与期望的睡眠时间对齐。这对于治疗睡眠时相延迟障碍或时差综合征（Jet Lag）等与生物钟相关的睡眠问题尤其有意义。他司美琼则专门用于治疗完全失明者的非24小时睡眠-觉醒障碍（Non-24）。

特点#

由于这类药物的作用机制更接近于生理调节，而非强制性抑制，它们通常具有以下特点：

• 主要改善入睡困难： 对于维持睡眠困难的效果可能不如GABA能药物。
• 无滥用和依赖风险： 迄今为止的研究表明，褪黑素受体激动剂没有表现出像BZDs或Z-药物那样的依赖性、耐受性或戒断症状，因此它们不属于管制药品。
• 对睡眠结构影响小： 通常不会显著改变正常的睡眠阶段分布（如REM睡眠和慢波睡眠）。
• 次日残留效应少： 相较于作用时间较长的GABA能药物，次日嗜睡、认知功能受损的风险较低。

常见药物#

• 雷美替胺 (Ramelteon / Rozerem)
• 他司美琼 (Tasimelteon / Hetlioz)
• 阿戈美拉汀 (Agomelatine / Valdoxan) - 这个药物比较特殊，除了是MT1/MT2激动剂外，还是5-HT2C受体拮抗剂，常用于伴有睡眠障碍的抑郁症。

褪黑素类药物常见的副作用相对较轻，可能包括头晕、疲劳、恶心等。虽然依赖风险低，但仍需在医生指导下使用。需要注意的是，某些药物（如氟伏沙明）会显著抑制雷美替胺的代谢，增加其血药浓度和副作用风险，因此合并用药时需特别谨慎。这类药物可能不如BZDs或Z-药物那样提供强效的“催眠”感觉，对于寻求快速强效镇静的患者可能感觉效果不明显。

常见药物#

目前已上市的主要是双重食欲素受体拮抗剂（DORAs），意味着它们同时阻断OX1R和OX2R：

• 苏沃雷生 (Suvorexant / Belsomra)：第一个获批上市的DORA。
• 伦博雷生 (Lemborexant / Dayvigo)：另一个DORA。
• 达利雷生 (Daridorexant / Quviviq)：较新的DORA。

风险#

尽管作用机制不同，食欲素受体拮抗剂同样存在潜在的风险和副作用：

1. 最常见的副作用是次日嗜睡或困倦感 (Somnolence)，可能影响驾驶或其他需要警觉性的活动。因此，服药后应确保有足够的睡眠时间（通常建议至少7小时）。
2. 其他可能的副作用包括头痛、头晕、疲劳、口干、异常梦境等。
3. 需要警惕的风险包括：
   • 复杂睡眠行为（如梦游、睡眠驾驶、睡眠进食等），尽管发生率可能低于Z-药物，但仍有报道。
   • 可能加重抑郁症或出现自杀意念。
   • 极少数情况下可能出现睡眠瘫痪（醒来时暂时无法移动或说话）、入睡前/醒来时幻觉（Hypnagogic/Hypnopompic hallucinations）或类似发作性睡病中的猝倒样症状（Cataplexy-like symptoms，即短暂的肌肉无力）。
4. 药物相互作用：这些药物主要通过肝脏的CYP3A4酶代谢，与强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑、克拉霉素）或诱导剂（如利福平、卡马西平）合用会显著影响其血药浓度，需要调整剂量或避免联用。
5. 禁忌症：患有发作性睡病的患者禁用此类药物，因为这会进一步抑制他们本已不足的食欲素信号。

原理#

这类抗抑郁药产生镇静作用的机制通常与它们阻断大脑中特定的神经递质受体有关，而不是（或不仅仅是）它们用于治疗抑郁的主要机制（如调节血清素或去甲肾上腺素的再摄取）。关键的受体包括：

1. 组胺H1受体 (Histamine H1 Receptor)：许多具有镇静作用的抗抑郁药（特别是米氮平、多虑平、阿米替林等）都是强效的组胺H1受体拮抗剂。组胺H1受体被阻断后，会产生类似于第一代抗组胺药（如苯海拉明）的嗜睡效果。这是它们镇静作用的主要来源之一。
2. 血清素5-HT2A受体 (Serotonin 5-HT2A Receptor)：曲唑酮和米氮平是显著的5-HT2A受体拮抗剂。阻断这个受体不仅有助于诱导睡眠，还可能改善睡眠结构，例如增加慢波睡眠（深度睡眠）。在低剂量下，曲唑酮的5-HT2A拮抗作用强于其血清素再摄取抑制作用。
3. α1肾上腺素能受体 (Alpha-1 Adrenergic Receptor)：曲唑酮和三环类抗抑郁药（TCAs）也能阻断α1受体。这种阻断作用可以导致镇静，但也可能引起体位性低血压（站立时头晕）的副作用。
4. 毒蕈碱乙酰胆碱受体 (Muscarinic Acetylcholine Receptor)：三环类抗抑郁药（TCAs，如阿米替林、多虑平）和米氮平具有不同程度的抗胆碱能作用。这种作用可以贡献镇静效果，但也是许多不良副作用的来源，如口干、便秘、视力模糊、尿潴留和认知功能障碍（尤其在老年人中）。曲唑酮的抗胆碱能作用相对较弱。

在用于失眠的低剂量下，这些药物对上述受体的拮抗作用往往是其发挥催眠效果的主要机制，而其经典的抗抑郁作用（通常需要更高剂量和更长时间才能显现）则不是重点。

常见药物#

• 曲唑酮 (Trazodone / 美抒复)：非常常用的处方外（off-label）失眠治疗药物。低剂量（如25-100mg）下，其镇静作用（主要通过H1和5-HT2A拮抗）强于其抗抑郁作用。
• 米氮平 (Mirtazapine / 瑞美隆)：强效的H1拮抗剂，镇静作用显著，尤其在较低剂量（如7.5-15mg）下。同时它也是一种有效的抗抑郁药，并且常常伴有食欲增加和体重增加的副作用。
• 多虑平 (Doxepin)：一种老的三环类抗抑郁药。现在有极低剂量（3mg, 6mg）的剂型（商品名Silenor）被美国FDA专门批准用于治疗睡眠维持困难（即夜间易醒）。在这个极低剂量下，它主要作为高选择性的H1受体拮抗剂发挥作用，全身性的抗胆碱能和其他TCA副作用相对较少。较高剂量（用于抗抑郁）则镇静作用更强，副作用也更多。
• 阿米替林 (Amitriptyline), 诺米替林 (Nortriptyline) 等三环类抗抑郁药 (TCAs)：这些老一代的抗抑郁药也具有很强的镇静作用（通过H1和抗胆碱能机制）。然而，由于它们的副作用谱较广（显著的抗胆碱能效应、体位性低血压、心脏毒性风险、体重增加等），特别是对老年人不友好，现在已较少仅仅为了治疗失眠而使用了，除非患者同时有需要治疗的抑郁症或特定类型的疼痛。

风险#

照例，药物都会有对应的风险。最明显的就是**次日残留镇静作用（宿醉感），**这是最常见的副作用，可能影响日间功能。

特异性副作用：

• 曲唑酮：可能引起体位性低血压（头晕、跌倒风险）、阴茎异常勃起（一种罕见但需要紧急处理的严重副作用）。
• 米氮平：常见的副作用是嗜睡、食欲增加、体重显著增加、口干。
• TCAs（尤其是较高剂量）：抗胆碱能副作用（口干、便秘、视力模糊、尿潴留、认知模糊）、心脏风险（心律失常，尤其在过量时）、体位性低血压、体重增加。低剂量多虑平（Silenor）的这些风险较低。

停药问题：虽然成瘾性不如BZDs/Z-drugs，但长期使用后突然停药也可能导致不适或失眠反弹。

药物相互作用：可能与其他药物发生相互作用，特别是其他中枢神经系统抑制剂（增加镇静）或影响心脏传导的药物（TCAs）。

原理#

要理解SSRIs的工作原理，首先需要了解大脑中的一种重要神经递质——血清素（Serotonin, 5-HT）。血清素在大脑中扮演着调节情绪、睡眠、食欲、焦虑、性欲等多种功能的关键角色。在我们的大脑中，神经元（脑细胞）通过释放神经递质（如血清素）到两个神经元之间的微小间隙——突触间隙（Synaptic Cleft）——来传递信号。当一个神经元（突触前神经元）释放血清素到突触间隙后，这些血清素会与下一个神经元（突触后神经元）上的血清素受体结合，从而传递信号，影响情绪等功能。

为了精确控制信号强度和持续时间，突触前神经元上有一个特殊的“回收泵”——血清素转运体（Serotonin Transporter, SERT）。这个转运体会将突触间隙中多余的或完成任务的血清素“吸回”到突触前神经元内部，进行再利用或分解，这个过程称为再摄取（Reuptake）。

那么，问题就来了.jpg

研究发现抑郁症等情绪障碍往往与大脑内血清素水平或功能失调有关，所以SSRIs的核心作用就是选择性地抑制（Block）这个血清素转运体（SERT）。当SERT被抑制后，血清素从突触间隙被回收的速度减慢，导致突触间隙中的血清素浓度升高，并延长其作用时间。这样，就有更多的血清素能够与突触后神经元的受体结合，从而增强血清素能神经系统的信号传递，最终帮助改善情绪、减轻焦虑等症状。

常见药物#

1. 氟西汀 (Fluoxetine) - (Prozac / 百忧解) - 半衰期较长，停药时撤药反应相对较轻。
2. 舍曲林 (Sertraline) - (Zoloft / 左洛复) - 常用于抑郁伴焦虑，对胃肠道副作用可能稍明显。
3. 帕罗西汀 (Paroxetine) - (Paxil / 赛乐特) - 抗焦虑效果较强，但镇静作用和体重增加、撤药反应可能相对明显。
4. 西酞普兰 (Citalopram) - (Celexa / 喜普妙) - 耐受性较好，但高剂量时需注意QT间期延长的风险。
5. 艾司西酞普兰 (Escitalopram) - (Lexapro / 来士普) - 是西酞普兰的有效异构体，通常认为选择性更高，耐受性更好，起效可能更快。
6. 氟伏沙明 (Fluvoxamine) - (Luvox / 兰释) - 对强迫症的治疗效果尤为突出，药物相互作用相对较多。

常见副作用#

尽管SSRIs相对安全，但仍可能引起一些副作用。这些副作用通常在治疗初期出现，随着身体适应药物，很多副作用会逐渐减轻或消失。

1. 胃肠道反应（最常见）： 恶心、呕吐、腹泻、便秘、食欲改变（增加或减少）、口干。通常建议餐后服药以减轻胃肠道不适。
2. 神经系统反应：
   • 头痛、头晕。
   • 睡眠障碍：失眠（难以入睡或早醒）或嗜睡（白天感到困倦）。
   • 焦虑、紧张、烦躁不安（尤其在治疗初期可能暂时加重）。
   • 震颤（手抖）。
3. 性功能障碍： 这是SSRIs一个比较突出且可能长期存在的副作用，影响男女患者。包括性欲减退、勃起困难、射精延迟或无法射精、性高潮延迟或缺失。如果出现此问题，务必与医生沟通，可能需要调整剂量、换药或加用其他药物处理。
4. 其他常见副作用：
   • 出汗增多。
   • 疲劳、乏力。
   • 体重变化：长期使用可能导致体重增加（尤其是帕罗西汀），少数人可能体重减轻。

NOTE

噔噔咚，我们还有不常见副作用呢

不常见副作用#

1. 情绪或行为改变： 极少数情况下，特别是在儿童、青少年和年轻成人中，开始服药或调整剂量时，可能增加自杀意念或行为的风险（美国FDA有“黑框警告”提示此风险）。需要密切监测情绪变化，尤其是治疗初期。
2. 血清素综合征 (Serotonin Syndrome)： 一种罕见但可能危及生命的状况，通常发生在同时使用多种增加血清素水平的药物（如其他抗抑郁药、某些止痛药、偏头痛药物、草药圣约翰草等）或SSRIs过量时。症状包括：精神状态改变（焦虑、激动、谵妄、昏迷）、自主神经功能紊乱（心跳加快、血压波动、高热、出汗、瞳孔散大）、神经肌肉症状（肌肉僵硬、抽搐、反射亢进、震颤）。一旦怀疑，需立即就医。
3. 低钠血症 (Hyponatremia)： 尤其在老年人中风险较高，可引起头痛、注意力不集中、记忆损害、意识模糊、虚弱、站立不稳甚至跌倒。严重时可导致癫痫发作或昏迷。
4. 出血风险增加： SSRIs可能影响血小板功能，增加瘀伤或出血的风险，尤其在同时使用非甾体抗炎药（NSAIDs如布洛芬）、阿司匹林或抗凝药（如华法林）时。
5. 撤药反应 (Discontinuation Syndrome)： 如果突然停药或过快减量，可能出现一系列不适症状，如头晕、恶心、焦虑、失眠、感觉异常（如“电击感”）、流感样症状等。因此，停药必须在医生指导下逐渐减量。
6. QT间期延长： 某些SSRIs（特别是西酞普兰和艾司西酞普兰在高剂量时）可能影响心脏电活动，增加心律失常风险。

原理#

正如其名所示，SNRIs的作用涉及到两种关键的神经递质：血清素 (Serotonin, 5-HT) 和 去甲肾上腺素 (Norepinephrine, NE)。SNRIs与SSRIs类似，也是现代常用的抗抑郁药，但它们的作用机制略有不同，影响的神经递质范围更广一些。除了抑郁症，它们也常用于治疗广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍、惊恐障碍以及某些类型的慢性疼痛（尤其是神经病理性疼痛）。

在大脑中，去甲肾上腺素主要与警觉性、注意力、能量水平、动机以及身体对压力的反应（“战斗或逃跑”反应）有关。它也对情绪调节有重要作用。甲肾上腺素系统的功能失调也可能与抑郁症和焦虑症的症状（如疲劳、注意力不集中、缺乏动力）有关。通过抑制这两种转运体，SNRIs能够提高突触间隙中血清素和去甲肾上腺素的浓度，延长它们的作用时间，从而同时增强血清素能和去甲肾上腺素能神经系统的信号传递。

与SSRIs类似，SNRIs的抗抑郁效果通常也需要数周才能完全显现。

那么，SNRIs和我们之前提到的SSRIs的区别是什么呢？

通过同时调节血清素和去甲肾上腺素，理论上SNRIs可能对更广泛的抑郁症状比SSRIs有效，特别是对于那些伴有明显疲劳、动力缺乏或身体疼痛症状的患者。去甲肾上腺素通路也参与调节身体的疼痛信号传递。因此，某些SNRIs（如度洛西汀、文拉法辛）也被批准用于治疗某些慢性疼痛状况，如糖尿病周围神经病变痛、纤维肌痛和慢性肌肉骨骼疼痛。

常见药物#

1. 文拉法辛 (Venlafaxine) - (Effexor XR / 怡诺思缓释胶囊) - 第一个上市的SNRI，剂量依赖性地抑制SERT和NET。缓释剂型（XR）更常用，以减少副作用和方便给药。
2. 去甲文拉法辛 (Desvenlafaxine) - (Pristiq / 唯泰) - 是文拉法辛的主要活性代谢产物，其对SERT和NET的抑制比例相对固定，不受肝脏代谢酶个体差异的影响。
3. 度洛西汀 (Duloxetine) - (Cymbalta / 欣百达) - 对SERT和NET的抑制作用相对均衡，广泛用于抑郁症、广泛性焦虑障碍以及多种慢性疼痛状况。
4. 米那普仑 (Milnacipran) - (Savella / 亿珂 - 在美国主要用于纤维肌痛；Ixel - 在某些国家用于抑郁症) - 对NET的抑制作用略强于或等于对SERT的抑制作用。
5. 左旋米那普仑 (Levomilnacipran) - (Fetzima) - 是米那普仑的活性对映异构体，对NET的抑制作用显著强于对SERT的抑制作用。

常见副作用#

由于SNRIs同时影响血清素和去甲肾上腺素系统，它们的副作用谱是SSRIs副作用和去甲肾上腺素能副作用的叠加。

双倍的享受，双倍的痛苦！

1. 与SSRIs相似的副作用（源于血清素系统影响）：
   • 恶心、口干、便秘或腹泻、食欲改变。
   • 头痛、头晕。
   • 失眠或嗜睡。
   • 性功能障碍（性欲减退、射精/高潮困难等）。
   • 焦虑、紧张（尤其在治疗初期）。
2. 额外的或更显著的副作用（源于去甲肾上腺素系统影响）：
   • 血压升高 (Hypertension)： 这是SNRIs（尤其是文拉法辛高剂量时）一个需要特别关注的副作用。开始治疗前和治疗期间需要定期监测血压。
   • 心率增快 (Tachycardia)： 可能感到心跳加速或心悸。
   • 出汗增多 (Diaphoresis)： 通常比SSRIs更常见或更严重。
   • 口干 (Xerostomia)： 也可能比SSRIs更明显。
   • 便秘： 相较于腹泻可能更常见（但个体差异大）。
   • 失眠、激动： 去甲肾上腺素的激活作用可能导致入睡困难或感觉更“兴奋”。
   • 排尿困难或尿潴留： 虽然不常见，但有可能发生，尤其是有前列腺问题的男性。

赫赫，不常见副作用要来了

不常见副作用#

1. 血清素综合征： 风险与SSRIs类似，联合用药时需特别注意。
2. 撤药反应： 突然停药或过快减量可能导致撤药症状，文拉法辛的撤药反应通常被认为比较明显和常见，必须在医生指导下缓慢减量。症状可包括头晕、恶心、焦虑、失眠、感觉异常（“脑部电击感”）、流感样症状等。
3. 出血风险增加： 机制与SSRIs相似。
4. 低钠血症： 风险与SSRIs相似，老年人更需注意。
5. 情绪或行为改变： 同样存在“黑框警告”，提示在儿童、青少年和年轻成人中可能增加自杀意念风险。
6. 肝脏毒性风险： 度洛西汀有罕见的肝损伤报告，有肝病史或大量饮酒者需慎用或避免使用。
7. 闭角型青光眼风险： 去甲肾上腺素作用可能导致瞳孔散大，有窄房角或闭角型青光眼病史的患者需慎用。

原理#

TCAs是继单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）之后上市的第二代抗抑郁药，在20世纪50年代末至60年代初被发现并应用于临床。在SSRIs和SNRIs问世之前，它们是治疗抑郁症的主要药物。尽管由于其副作用谱较广和过量风险较高，现在已不常作为一线药物使用，但TCAs仍然是非常有效的抗抑郁药，尤其对于某些特定类型或难治性的抑郁症，以及某些其他疾病（如神经病理性疼痛、偏头痛预防、失眠、夜遗尿等）仍然占有一席之地。

NOTE

这位更是第二老的重量级大哥

其实与SNRIs类似，大多数TCAs能同时抑制突触前神经元上的血清素转运体 (SERT) 和 去甲肾上腺素转运体 (NET)，从而提高突触间隙中这两种神经递质的浓度，增强相应的神经信号传递。不同TCA药物对SERT和NET的抑制强度比例有所不同（例如，氯米帕明对SERT抑制作用强，而去甲丙咪嗪对NET抑制作用强）。

但，TCAs与SSRIs还有SNRIs最显著的区别，也是其副作用较多的主要原因是TCAs还会不同程度地阻断（拮抗）大脑和身体其他部位的多种受体，包括：

• 毒蕈碱样乙酰胆碱受体 (Muscarinic Acetylcholine Receptors)： 导致抗胆碱能副作用。
• 组胺H1受体 (Histamine H1 Receptors)： 导致镇静和体重增加。
• α1-肾上腺素能受体 (Alpha-1 Adrenergic Receptors)： 导致体位性低血压和头晕。
• 部分TCAs还可能影响钠离子通道和钙离子通道，这与其心脏毒性有关。

但是啊但是，姜还是老的辣，尽管副作用多，TCAs的抗抑郁效果通常被认为是强效的，有时在重度或伴有精神病性特征的抑郁症中效果优于较新的药物。

常见药物#

1. 阿米替林 (Amitriptyline) - (Elavil / 依拉维林) - 镇静作用和抗胆碱能作用较强，常用于伴有失眠或焦虑的抑郁症，也广泛用于神经痛和偏头痛预防。
2. 去甲替林 (Nortriptyline) - (Pamelor / 帕米洛) - 是阿米替林的活性代谢产物，通常认为其镇静、抗胆碱能和体位性低血压副作用相对较轻，耐受性可能更好。血药浓度监测较常用。
3. 丙咪嗪 (Imipramine) - (Tofranil / 托非尼) - 是最早的TCA之一，也用于治疗惊恐障碍和儿童夜遗尿。
4. 去甲丙咪嗪 (Desipramine) - (Norpramin / 诺普兰明) - 是丙咪嗪的活性代谢产物，对去甲肾上腺素再摄取的抑制作用相对更强，抗胆碱能和镇静作用相对较弱。
5. 氯米帕明 (Clomipramine) - (Anafranil / 安拿芬尼) - 对血清素再摄取的抑制作用在TCAs中最强，是治疗强迫症 (OCD) 的金标准药物之一，但也常伴有较强的副作用。
6. 多虑平 (Doxepin) - (Sinequan / 西那泉) - 具有非常强的组胺H1受体阻断作用，镇静作用显著，低剂量常用于治疗失眠（商品名Silenor）。也用于治疗焦虑和抑郁，局部制剂用于治疗瘙痒。

常见副作用#

先把最危险的放在前面。

CAUTION

TCAs的过量风险极高

相对于SSRIs和SNRIs，TCA过量非常危险，即使是相对较小的过量也可能导致严重的心脏毒性（致命性心律失常）、癫痫发作、昏迷和呼吸抑制，需要紧急医疗救治。 因此，对于有自杀风险的患者，处方TCAs时通常会限制单次处方量。

TCAs的副作用谱较广，与它们阻断的多种受体直接相关：

1. 抗胆碱能副作用 (Anticholinergic Effects)：
   • 口干 (非常常见)
   • 视力模糊（调节障碍）
   • 便秘
   • 排尿困难或尿潴留（尤其在有前列腺增生的男性中）
   • 心动过速
   • 认知功能障碍（如记忆力下降、注意力不集中、意识模糊），尤其在老年人中风险更高。
2. 组胺H1受体阻断副作用 (Antihistaminic Effects)：
   • 镇静、嗜睡、疲劳（尤其在治疗初期，可利用此特性治疗失眠）
   • 体重增加、食欲增加
3. α1-肾上腺素能受体阻断副作用 (Alpha-1 Blockade Effects)：
   • 体位性（直立性）低血压（从坐位或卧位站起时感到头晕、眼前发黑，甚至晕厥），增加跌倒风险，尤其在老年人中。
   • 头晕
4. 心血管副作用 (Cardiovascular Effects)：
   • 心动过速（Tachycardia）
   • 心电图改变：可能延长PR、QRS和QT间期，增加心律失常的风险。这是TCA过量致死的主要原因。 在开始治疗前和治疗期间，尤其对于有心脏病史或风险的患者，可能需要进行心电图监测。
5. 神经系统副作用：
   • 震颤（手抖）
   • （罕见）癫痫发作风险增加（降低癫痫阈值）
   • （罕见）锥体外系症状
6. 性功能障碍：
   • 性欲减退、勃起功能障碍、射精异常、性高潮障碍。
7. 撤药反应：
   • 突然停药可引起胆碱能反跳（恶心、腹泻、流涎）、失眠、焦虑、激越、头痛、流感样症状等。必须在医生指导下缓慢减量停药。

原理#

要理解MAOIs，首先要了解单胺氧化酶 (Monoamine Oxidase, MAO)，这是一种存在于身体多种组织（包括大脑、肝脏、肠道）中的酶。它的主要功能是分解（代谢）单胺类神经递质，包括：

• 血清素 (Serotonin, 5-HT)
• 去甲肾上腺素 (Norepinephrine, NE)
• 多巴胺 (Dopamine, DA)
• 以及食物和某些药物中存在的酪胺 (Tyramine)。

看到这里，可能有的观众就释怀地笑了，毕竟这几种物质都是我们的老熟人了对伐？

顾名思义，MAOIs类药物通过抑制单胺氧化酶的活性来发挥作用。传统的MAOIs（如苯乙肼、反苯环丙胺、异卡波肼） 通常是非选择性的（同时抑制MAO-A和MAO-B） 并且是不可逆的（药物与酶结合后，酶的活性无法恢复，需要身体合成新的酶才能恢复功能，这通常需要大约两周时间）。

当然，也有一些是可逆的MAOIs（如吗氯贝胺，moclobemide，在某些国家可用）或选择性的MAOIs（如司来吉兰，selegiline，低剂量时主要抑制MAO-B，用于帕金森病；高剂量或透皮贴剂形式用于抑郁症时，也会抑制MAO-A）。

通过抑制MAO酶，MAOIs阻止了血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的分解，从而增加了这些神经递质在神经元内和突触间隙中的浓度，增强了它们在脑内的信号传递作用，最终达到抗抑郁的效果。由于同时提升了三种主要的单胺类神经递质，其效果可能非常强力。

劲啊！

常见药物#

• 苯乙肼 (Phenelzine) - (Nardil) - 非选择性、不可逆
• 反苯环丙胺 (Tranylcypromine) - (Parnate) - 非选择性、不可逆
• 异卡波肼 (Isocarboxazid) - (Marplan) - 非选择性、不可逆
• 司来吉兰 (Selegiline)
  • 口服低剂量 (Eldepryl, Zelapar) - 选择性MAO-B抑制剂，主要用于帕金森病。
  • 透皮贴剂 (Emsam) - 用于抑郁症。通过皮肤吸收，在较低剂量（如6mg/24h）时可能部分绕过对肠道MAO-A的抑制，从而可能降低（但并非完全消除）与食物中酪胺发生相互作用的风险。但在更高剂量（9mg/24h, 12mg/24h）时，仍需严格饮食限制。
• 吗氯贝胺 (Moclobemide) - (Aurorix, Manerix) - 选择性、可逆的MAO-A抑制剂 (RIMA)。由于其可逆性，与酪胺的相互作用风险相对较低（但仍需注意，尤其大量摄入酪胺时），药物相互作用风险也可能稍低。但在美国未被批准上市。

接下来就是我们第一不喜欢的副作用环节了。

常见的副作用及极其重要的警告#

常见副作用：

1. 体位性低血压 (Orthostatic Hypotension)： 这是MAOIs非常常见的副作用，可能导致头晕、晕厥和跌倒。
2. 失眠 (Insomnia)： 尤其反苯环丙胺可能更具兴奋性。
3. 体重增加 (Weight Gain)： 尤其苯乙肼比较常见。
4. 性功能障碍 (Sexual Dysfunction)： 性欲减退、性高潮缺失等。
5. 水肿 (Edema)： 脚踝等部位可能出现水肿。
6. 镇静或嗜睡： 也可能发生，但不如失眠常见。
7. 口干、便秘、排尿困难等抗胆碱能样副作用（但通常比TCAs轻）。

极其重要的警告：致命的相互作用风险

1. 酪胺诱发的高血压危象 (Hypertensive Crisis from Tyramine Interaction)：
   • 原因： 食物中的酪胺是一种会升高血压的物质。正常情况下，肠道和肝脏中的MAO-A会将其分解。当使用MAOIs（特别是抑制MAO-A的）时，这种分解作用被抑制，摄入的酪胺会大量进入血液循环，刺激肾上腺素和去甲肾上腺素大量释放，导致血压急剧、危险地升高。
   • 需要严格避免的食物和饮料（富含酪胺）：
     • 陈年/发酵/烟熏/腌制的食品：
       • 各种陈年奶酪（如切达干酪、蓝纹奶酪、瑞士干酪、帕玛森干酪等；新鲜奶酪如茅屋奶酪、奶油奶酪通常安全）
       • 腌制、烟熏或风干的肉类/鱼类（如腊肠、意大利香肠、熏肉、咸鱼、鱼子酱等；新鲜烹制的肉/鱼安全）
       • 发酵的豆制品（如腐乳、豆豉、纳豆、某些酱油/豆瓣酱）
       • 腌菜（如德国酸菜）
       • 酵母提取物（如马麦酱 Marmite、维吉麦酱 Vegemite）
     • 某些酒类： 生啤酒、特定红酒（如基安蒂酒 Chianti）、雪利酒、利口酒。
     • 过度成熟的水果（如香蕉皮、过度成熟的牛油果、无花果）
     • 蚕豆 (Fava beans / Broad beans) 的豆荚。
   • 症状： 突发的剧烈头痛（通常在后枕部）、心悸、颈部僵硬、恶心、呕吐、出汗、瞳孔散大、畏光、心率或血压急剧升高。这是一种医疗急症，可能导致中风、心肌梗死甚至死亡，必须立即就医！
   • 持续时间： 即使停用不可逆MAOI，饮食限制也需要持续到停药后至少2周，以等待新的MAO酶合成。
2. 危险的药物相互作用：
   • 血清素综合征 (Serotonin Syndrome)： MAOIs与所有能增加血清素水平的药物合用都是绝对禁忌的，极其危险，可能致命。包括：
     • SSRIs、SNRIs、TCAs
     • 曲坦类药物（用于偏头痛，如舒马普坦）
     • 某些阿片类止痛药（如哌替啶/度冷丁 (Meperidine)、曲马多 (Tramadol)、芬太尼、美沙酮）
     • 右美沙芬 (Dextromethorphan，常见于止咳药中)
     • 草药圣约翰草 (St. John’s Wort)
     • 其他MAOIs
     • 利奈唑胺 (Linezolid，一种抗生素，也具有MAOI活性)
     • 亚甲蓝 (Methylene blue)
     • 切换药物时需要极长的洗脱期： 从这些药物换到MAOI，或从MAOI换到这些药物，通常需要至少2周（对于氟西汀，由于其长半衰期，需要至少5周）的间隔时间。
   • 与拟交感神经药物的相互作用（导致高血压危象）：
     • 减充血剂（常见于感冒药或鼻喷剂中，如伪麻黄碱 (Pseudoephedrine)、去氧肾上腺素 (Phenylephrine)、麻黄碱 (Ephedrine)）
     • 兴奋剂（如安非他明 (Amphetamine)、哌甲酯 (Methylphenidate)）
     • 某些局部麻醉药中含有的血管收缩剂（如肾上腺素 (Epinephrine)）——需要告知牙医或外科医生正在使用MAOI。
     • 多巴胺、去甲肾上腺素等升压药。
   • 与某些降压药的相互作用： 可能导致血压过度降低。
   • 与全身麻醉药的相互作用： 手术前必须告知麻醉师正在使用MAOI，可能需要提前停药。

如……如何呢？

这就是MAOIs，听肺科医生说。

安非他酮（Bupropion）(Wellbutrin / 维博缓释片, Zyban / 载班 - 用于戒烟)#

• 此药物主要通过抑制去甲肾上腺素 (NE) 和 多巴胺 (DA) 的再摄取（NDRI），对血清素系统的影响很小。这种独特机制解释了其较少引起性功能障碍和体重增加的原因。
• 特点： 主要影响NE和DA，性功能副作用罕见（有时反而改善），不引起体重增加（有时反而减轻）。但有剂量依赖性诱发癫痫的风险（尤其在有癫痫史、贪食症/神经性厌食症患者中禁用）。也批准用于戒烟。
• 常见副作用：失眠、头痛、口干、恶心、焦虑、震颤。主要风险是癫痫发作，务必遵循剂量限制，并告知医生所有可能增加风险的因素。

米氮平 (Mirtazapine) - (Remeron / 瑞美隆)#

• 属于去甲肾上腺素能和特异性血清素能抗抑郁药 (NaSSA)。它通过阻断突触前α2-肾上腺素能自身受体和异质受体，增加NE和5-HT的释放。同时，它强效阻断5-HT2A、5-HT2C、5-HT3以及组胺H1受体。阻断H1受体是其显著镇静作用和导致体重增加的原因；阻断5-HT2和5-HT3受体可能有助于减少焦虑和胃肠道副作用，并可能改善性功能。
• 特点： 强效镇静作用（尤其在低剂量时），显著增加食欲和体重。常用于伴有严重失眠和食欲减退的抑郁症患者。性功能副作用发生率低。
• 常见副作用：嗜睡、镇静、体重增加、食欲增加、口干、头晕。

曲唑酮 (Trazodone) - (Desyrel / 美抒复)#

• 属于血清素拮抗剂和再摄取抑制剂 (SARI)。它主要通过阻断5-HT2A受体（这被认为是其主要的抗抑郁、抗焦虑和催眠作用机制）和较弱地抑制血清素转运体 (SERT)。它还阻断α1-肾上腺素能受体（导致体位性低血压和头晕）和组胺H1受体（导致镇静）。低剂量时主要利用其H1和5-HT2A阻断作用来治疗失眠。
• 特点： 高剂量（如150-600mg/天）时具有抗抑郁作用，但常因镇静和头晕而受限。低剂量（如25-150mg/天）广泛用作催眠药物。需要警惕罕见但严重的阴茎异常勃起 (Priapism) 风险（持续、疼痛的勃起，需立即就医）。
• 常见副作用：嗜睡、头晕、口干、体位性低血压、阴茎异常勃起（罕见但紧急）。

伏硫西汀 (Vortioxetine) - (Trintellix / 心达悦, Brintellix)#

• 是一种多模式 (Multimodal) 抗抑郁药。它抑制SERT，同时还作为多种血清素受体的调节剂（如5-HT1A激动剂、5-HT1B部分激动剂、5-HT3/5-HT1D/5-HT7拮抗剂）。这种复杂的作用模式被认为可能对其改善抑郁症相关的认知症状有贡献。
• 特点： 多模式作用机制，除了抗抑郁外，可能有改善抑郁症相关认知功能（如注意力和执行功能）的潜力。常见的副作用是恶心（尤其在治疗初期）。性功能障碍发生率低于SSRIs/SNRIs。
• 常见副作用：恶心（常见）、呕吐、便秘、头晕。

维拉唑酮 (Vilazodone) - (Viibryd)#

• 属于血清素部分激动剂/再摄取抑制剂 (SPARI)。它既抑制SERT（像SSRI一样），又作为5-HT1A受体的部分激动剂。理论上，这种双重作用可能提供与SSRI相当的疗效，同时可能具有更快的起效速度和较低的性功能障碍发生率（尽管临床数据不一）。
• 特点： SSRI加5-HT1A部分激动剂。常见的副作用是胃肠道反应（腹泻、恶心），通常建议与食物同服以增加吸收并可能减轻胃肠不适。性功能障碍发生率可能低于传统SSRIs。
• 常见副作用：腹泻、恶心（常见）、头晕、失眠。需与食物同服。

阿戈美拉汀 (Agomelatine) - (Valdoxan / 维度新)#

• 作用机制非常独特，是褪黑素MT1和MT2受体激动剂，同时也是5-HT2C受体拮抗剂。通过激动褪黑素受体，它有助于调节紊乱的昼夜节律（这在抑郁症中很常见）。拮抗5-HT2C受体可以间接增加大脑额叶皮质区的去甲肾上腺素和多巴胺水平。
• 特点： 通过褪黑素和5-HT2C受体起作用，有助于恢复正常的睡眠-觉醒周期。性功能障碍和体重增加的风险低。重要： 有潜在肝毒性风险，治疗前和治疗期间需要定期监测肝功能（转氨酶）。有肝损害者禁用。
• 常见副作用：头痛、头晕、恶心、腹泻、疲劳。主要关注点是肝功能监测。